Oxaliplatin

Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platin-Derivaten, bei denen das Platin-Atom mit 1,2-Diaminocyclohexan und einer Oxalatgruppe komplexiert ist. Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das [(1R,2R)-1,2-Cyclohexandiamin-N,N'][oxalato(2-)-O,O']platin.

Wirkung
Oxaliplatin ist ein zytostatisch wirksamer Arzneistoff aus der Gruppe der Platin-Derivate. Es ist in Kombination mit 5-Fluoruracil (5-FU) und Folinsäure (FS) zur Therapie des kolorektalen Karzinoms zugelassen (FOLFOX-Schema).

Wirkungsmechanismus
Die Wirkung der zytostatisch wirksamen Platinkomplexe beruht letztlich - wie die der Alkylanzien, z.B. Cyclophosphamid - auf einer Reaktion mit der DNA und daraus folgend auf einer Hemmung der Zellteilung. In wässrigen Medien, wie auch den Körperflüssigkeiten, entstehen durch Hydrolyse des jeweiligen Komplexes einfach oder zweifach geladene Platin-Wasserkomplexe, die mit nucleophilen Zentren anderer Moleküle, wie der DNA reagieren. Im Falle der DNA hat dies eine Quervernetzung mit anschließender Funktionsunfähigkeit zur Folge.
Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platin-Derivaten, bei denen das Platin-Atom mit 1,2-Diaminocyclohexan und einer Oxalatgruppe komplexiert ist. Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das [(1R,2R)-1,2-Cyclohexandiamin-N,N'][oxalato(2-)-O,O']platin. Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebs-Modelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo). Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf. Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo beobachtet.
Der Wirkmechanismus von Oxaliplatin ist noch nicht restlos geklärt. Es ist aber davon auszugehen, dass Aquo-Derivate, die bei der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Intra- und Interstrang-Quervernetzungen bilden. Dies führt zu einem Abbruch der DNA-Synthese und damit zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung. Die höhere Aktivität von Oxaliplatin im Vergleich zu Cisplatin lässt sich mit Unterschieden in der chemischen Struktur erklären: Bei Oxaliplatin fungiert Diaminocyclohexan (DACH) als Carrierligand. Die Diaminocyclohexan-Platin-Addukte sind sperriger als die Cisplatin-Addukte, was eine effektivere Hemmung der DNA-Synthese zur Folge hat.
Das im Vergleich zu Carboplatin/Cisplatin veränderte Aktivitätsspektrum wird auch auf die fehlende Interaktion mit dem DNA-Mismatch-Repair-System (MMR) zurückgeführt. Störungen im MMR-System, wie sie in Tumorzellen, insbesondere beim kolorektalen Karzinom häufig vorkommen, gelten als mögliche Ursache für Cis- und Carboplatin-Resistenzen. Oxaliplatin ist dagegen auch bei Tumoren mit MMR-Defekt aktiv.
Die klinische Erfahrung bei Patienten mit unvorbehandeltem metastasierenden kolorektalen Karzinom zeigt, dass die Behandlung mit Oxaliplatin (85 mg/qm KO alle 2 Wochen) kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure verglichen mit 5-Fluorouracil/Folinsäure allein die Ansprechrate mehr als verdoppelt (49% versus 22%) und das progressionsfreie Überleben verlängert (8,2 Monate versus 6 Monate). Hinsichtlich der Lebensqualitätsdimensionen wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen festgestellt, wobei die Testergebnisse für den globalen Gesundheitsstatus und für Schmerz im Kontrollarm besser und das Testergebnis für Übelkeit und Erbrechen im Oxaliplatin-Arm schlechter ausfielen.
Bei unvorbehandelten Patienten mit metastasierendem kolorektalen Karzinom wurde Oxaliplatin auch in einer Dosierung von 130 mg/m2 KOF (Körperoberfläche) alle 3 Wochen kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein geprüft. Die Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit waren in derselben Größenordnung wie die mit dem 85 mg/m2-alle-2-Wochen-Schema. Oxaliplatin kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure erhöht die Ansprechrate auf mehr als das Doppelte (34% versus 12%) und verlängert das progressionsfreie Überleben (8,3 versus 4,2 Monate). Allerdings gab es Unterschiede im Verträglichkeitsprofil.Mit dem alle 3 Wochen gegeben Schema wurde eine höhere Inzidenz an gastrointestinalen Nebenwirkungen beobachtet. Die Pro-Zyklus-Inzidenz von Diarrhoe nimmt mit ansteigender Zykluszahl ab. Mäßiggradiges Fieber und Infektionen (Grad 1-2) wurden bei dem alle 3 Wochen gegebenen Schema weniger häufig berichtet (2 bzw 6% der Patienten). Die neurologische Toxizität war ähnlich, wobei das Risiko für das Auftreten von funktionellen Störungen bei einer kumulativen Dosis von 800 mg/m2 (z.B. 6 Zyklen) bei bis zu 15% lag. Für Dosisanpassungen galten beim Schema alle 3 Wochen dieselben Regeln wie beim Schema alle 2 Wochen (Dosisreduktion von 130 auf 100 mg/m2 KOF).
Die Wirksamkeit in der Second-line-Behandlung wurde nicht vergleichend geprüft. In einer Phase-II-Studie bei Patienten mit dokumentierter Progression unter 5-Fluorouracil ergab die Zugabe von Oxaliplatin zu dem gleichen 5-Fluorouracil-Schema eine Ansprechrate von 20% mit mindestens 30% nichtprogredienten Patienten nach 6 Monaten.

Gegenanzeigen
Im Folgenden sind absolute Gegenanzeiegn (Situationen in denen der Arzneistoff auf keinen Fall verabreicht werden sollte) und relative Gegenanzeigen (Situationen in denen der Arzneistoff nur mit Vorsicht verabreicht werden sollte) aufgelistet.
Absolute Gegenanzeigen
- bekannte Überempfindlichkeit gegen Oxaliplatin;
- Stillzeit;
- Myelosuppression vor Beginn der ersten Anwendung, belegt durch Neutrophilenzahlen unter 2000/μl und/oder Thrombozytenzahlen unter 100000/μl;
- periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung vor Beginn der ersten Anwendung;
- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Relative Gegenanzeigen
- Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion;
- Schwangerschaft.